天使人综合征患者的某些特定症状是由于一种被称为UBE3A的基因功能发生缺失而导致的。正常人体内有父源母源UBE3A基因拷贝各一份。在许多人的机体组织中，此基因的两份拷贝都具有活性。然而，在大脑的特定区域，仅仅此基因的母源拷贝保有活性。此类与父源或母源有关的基因激活过程是由一种被称为基因组印记的现象而引发的。如果因为染色体变异或是基因突变而使得UBE3A基因的母源拷贝发生缺失，那么此患者在大脑的特定部位并没有此基因具有活性的拷贝。一些独特的遗传机理会使得UBE3A基因的母源拷贝失去活性或发生缺失。大多数天使人综合征的病例(约70%)是由于患者体内母源15号染色体包含此基因的部分片段发生缺失而诱发的。

爱笑是天使(Angelman)综合症的典型症状

对于其他一些病例而言(约占所有病例的11%)，天使人综合征是由UBE3A基因的母源拷贝变异而诱发的。在少数病例中，天使人综合症是由于患者有两份父源15号染色体拷贝而引发的，而非正常情况下，机体有一份父源，一份母源15号染色体拷贝。此现象在医学上被称为父源单亲二倍体。在相对较少的情况下，染色体重组易位以及控制UBE3A基因激活过程的DNA区域中的遗传物质发生缺失或是变异，也可能诱发天使人综合征。这些遗传物质的变异能使得15号染色体母源拷贝上的UBE3A或是其他基因失去活性。对于10%--15%的天使人综合症患者而言，仍不清楚他们的发病病因，可能是其他基因或是染色体突变导致的。

对于某些天使人综合症患者而言，缺失OCA2基因可能会使其拥有浅色头发和过白的皮肤。部分此遗传病患者体内的15号染色体的某个片段上往往缺失OCA2基因。然而，缺失OCA2基因并不必然使得天使人综合征患者出现其他一些典型症状。此基因合成的蛋白基本上对皮肤，头发和眼睛瞳孔的颜色起着决定性作用。